Place des incrétines dans la stratégie thérapeutique du diabète de type 2
Pr Jean-Michel PETIT
Endocrinologue
Les incrétines font partie des nouvelles molécules disponibles pour le traitement des patients diabétiques de type 2. L'effet incrétine désigne l'amplification de la sécrétion d'insuline liée à l'action de deux hormones du tube digestif : le glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) et le GIP. Le GLP-1 est l'hormone la plus intéressante sur le plan pharmacologique. Il stimule la sécrétion d'insuline, inhibe la sécrétion du glucagon, ralentit la vidange gastrique et réduit la prise alimentaire. Son action est très courte avec une demi-vie de quelques minutes. En effet le GLP-1 est inhibé très rapidement par une enzyme, la dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4). Deux cibles sont donc actuellement utilisées sur le plan pharmacologique, les agonistes GLP-1 de longues durées d'action résistant à l'inaction de la DPP-4, et les inhibiteurs des DPP-4.
Les agonistes GLP-1 de longue durée d'action
Il existe actuellement un agoniste longue durée du GLP-1 commercialisé en France, l'exénatide (BYETTA®). Il doit être injecté en sous-cutané deux fois par jour. En France, l'exénatide est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 en association à la metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant chez les sujets n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat aux doses maximales tolérées de ces traitements oraux. L'exénatide versus placebo permet d'obtenir une réduction de l'HbA1c de 0,8 à 0,9%, chez des patients avec une HbA1c de départ aux environs de 8,5%. Les résultats de réduction glycémique sont comparables lorsque l'exénatide est ajoutée à la metformine, ou à un sulfamide ou à une association de ces deux molécules. L'exénatide a également été évalué en étude de non-infériorité à l'insuline glargine. Les résultats dans les 2 groupes sont similaires concernant la réduction d'HbA1c. Les patients sous insuline prennent du poids (+1,8Kg) alors que les patients sous exénatide perdent 2,3 kg. 40 à 50% des sujets sous exénatide ont présenté des nausées. La fréquence et l'intensité de ces troubles diminuent avec le temps. Les agonistes GLP-1 ne donnent pas d'hypoglycémie. Les résultats des essais comparant les agonistes GLP-1 à l'insuline suggèrent que le meilleur candidat à un traitement par agonistes GLP-1 serait un patient ayant des difficultés à contrôler sa prise alimentaire, réticent à l'autocontrôle glycémique et pour lequel l'objectif de réduction de l'HbA1c serait inférieur à 1,5%, en portant plus spécifiquement sur les glycémies postprandiales.
Inhibiteurs de la dipeptidyl-peptidase-4
En France, seule la sitagliptine (JANUVIA®) est commercialisée ; elle est indiquée en association à la metformine chez les patients insuffisamment contrôlés, ou en association à une glitazone.
En monothérapie versus placebo, la sitagliptine diminue l'HbA1c de 0.6%. Les patients avec une HBA1c initiale à plus de 9% présentent une diminution d'HbA1c plus élevée sous sitagliptine (-1.2%). Les IDDP4 sont plutôt bien tolérés. La sitagliptine ne doit pas être utilisée en cas d'insuffisance rénale modérée à sévère.
La bithérapie metformine-sulfamide est directement concurrencée par l'association metformine-IDPP4. La bonne tolérance, l'absence de prise de poids, et d'hypoglycémie de cette bithérapie sont des arguments séduisants. On dispose de peu d'études comparant IDDP4 et sulfamide en association à la metformine. Une étude a évalué la sitagliptine contre un sulfamide en étude de non infériorité et a retrouvé une baisse comparable d'HbA1c (-0.67%) dans les deux groupes.
Conclusions
L'apparition de nouvelles classes thérapeutiques pour la prise en charge du diabète de type 2 nécessite de revoir les recommandations qui avaient été rédigées avant la commercialisation de ces dernières. Les effets favorables des incrétines sur le poids et l'absence de risque d'hypoglycémie suscitent l'intérêt. Toutefois l'absence de données quant à l'effet à long terme sur la prévention du risque vasculaire limite l'extension de leurs indications.